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多年来，我们试图用各种抗生素来清除细菌感染，但有时却并不那么成功。但如果动用自然法则、使用细菌的天敌来攻击它们，有时候事情就会有意想不到的转机。这是美国国立犹太医学中心医学博士Jerry Nick和同事最近攻克分枝杆菌时的心路历程。根据研究团队发表在《细胞》的新研究，作者利用噬菌体首次成功地治疗了耐药性脓肿分枝杆菌感染。
借助噬菌体疗法，研究者让一名患有囊性纤维化的患者最终达到了肺移植的条件。这也是噬菌体疗法的又一次进步。研究中故事的主角名为Johnson，他是一名26岁的囊性纤维化患者。这种疾病具有遗传性，会导致患者肺部积聚非常多的粘液，从而造成反复的细菌感染。Johnson还是小孩时，就常常因为肺部感染而入院。但是常规的抗生素组合并不能有效地控制感染源头，也就是脓肿分枝杆菌。长期、反复的细菌感染让Johnson肺部经常受到损伤，在经历了数年的持续感染后，Johnson的肺部功能在迅速地退化。
图片来源：123RF
各种治疗手段几乎也都以失败告终。2020年，Johnson的肺功能只剩下30%。除非接受肺移植，医生预计Johnson的生存期只剩下几年了。这唯一的救命途径却被多个移植中心给拒绝了，原因是肺部移植之后需要使用免疫抑制药物控制排异反应。这本身就让患者更容易受到环境中病原体的侵入，而Johnson体内已经存在的分枝杆菌很可能会趁此从肺部传播到其他组织，甚至夺去他的性命。要接受肺移植，就必须先清除掉分枝杆菌感染。这是Johnson活下去的必要前提。
▲研究团队收集了患者的分枝杆菌，并筛选出可以消灭它们的噬菌体，以此来治疗患者体内的分枝杆菌感染（图片来源：参考资料[2]）
Nick博士和同事最早在2016年就开始考虑用噬菌体帮助Johnson。噬菌体本身是一类攻击细菌的病毒，但它通常的目标只有少数几种细菌。在取得Johnson的肺部分枝杆菌样本后，Nick博士就开始了对噬菌体的筛选，他们获得的候选噬菌体多达数十种。在多轮择优筛选后，有两种噬菌体对Johnson的分枝杆菌表现出了强大的攻击性。他们用基因工程对两种噬菌体进行了进一步优化，增强了它们溶解脓肿分枝杆菌的能力，这样能对Johnson的样本表现出最有效的治疗效果。这一筛选和优化阶段持续了近5年。2020年9月，Johnson终于等来了自己的第一次噬菌体疗法，之后每两天他就需要接受一次噬菌体静脉输注。两个月内，他的细菌感染症状就有了明显改善，无论是细胞培养还是生物标志物检测都提示，Johnson体内的细菌正在节节败退。
▲噬菌体疗法让患者的肺部感染持续好转（图片来源：参考资料[2]）
等待了379天的Johnson终于在科罗拉多大学医院移植中心接受了肺移植。手术之后的一段时间里Johnson仍然接受了噬菌体治疗，防止分枝杆菌的漏网之鱼卷土重来。现在，鉴于任何细菌相关标志物都检测不到，移植后也没有产生感染，Johnson已经停止了噬菌体疗法，重新恢复了正常的生活。Johnson的成功案例再次证明，噬菌体疗法或许能够成为许多耐药菌感染患者的救命稻草。当然，这来之不易的成功也离不开众多研发噬菌体的医生和科研人员。Johnson在接受治疗后直言：“我以为我马上要死了，但他们真的救了我一命。”值得一提的是，新研究的通讯作者匹兹堡大学教授Graham Hatfull还额外发现了另外两种应对分枝杆菌感染的噬菌体，这两种噬菌体可以主要针对分枝杆菌造成的皮肤感染。或许在可预见的未来，借助自然法则中病毒与细菌的战斗，我们有望获得更多拯救患者的有力武器。参考资料：
[1] Jerry A. Nick et al, Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.024
[2] First successful treatment of antibiotic-resistant mycobacterial lung infection with bacteriophages. Retrieved May 17th, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-05-successful-treatment-antibiotic-resistant-mycobacterial-lung.html
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